Инструкция по применению

Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate)

Упаковка для начала лечения. Онтозри таблетки 12,5 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.
 
Перевод инструкции от 02.04.2024 г. | Angelini Pharma UK-I Limited (ранее Arvelle Therapeutics UK)
 
Этот лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу.  Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. раздел 4.8 о том, какие побочные реакции могут быть.

1. Наименование лекарственного средства

Упаковка для начала лечения.
Таблетки "Онтозри" по 12,5 мг.
Таблетки "Онтозри", покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг.

2. Качественный и количественный состав

Каждая таблетка содержит 12,5 мг ценобамата.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг ценобамата.
Вспомогательное вещество с известным эффектом:
Каждая таблетка массой 12,5 мг содержит 39,7 мг моногидрата лактозы.
Каждая таблетка массой 25 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 79,3 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. Лекарственная форма

Онтозри 12,5 мг таблетка
Круглые таблетки белого или почти белого цвета без оболочки, с гравировкой AV на одной стороне и «12» на другой стороне.

Онтозри 25 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой
Таблетки, покрытые пленочной оболочкойКруглые коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой AV на одной стороне и «25» на другой стороне.

4. Клинические особенности

4.1 Терапевтические показания

Препарат Онтозри показан для дополнительной терапии парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых пациентов с эпилепсией, у которых не удалось добиться адекватного контроля, несмотря на лечение по крайней мере двумя противоэпилептическими лекарственными средствами.

4.2 Дозировка и способ применения

Взрослые
Рекомендуемая начальная доза ценобамата составляет 12,5 мг в день, постепенно титруемая до рекомендуемой целевой дозы 200 мг в день. В зависимости от клинического ответа доза может быть увеличена до максимальной — 400 мг в день.Рекомендуемый график титрования представлен в таблице 1, его не следует превышать из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций (см. раздел 4.8).

Таблица 1: Рекомендуемая дозировка для взрослых с фокальными приступами эпилепси

Пропущенные дозы
Если пациент пропустил одну дозу, ему рекомендуется принять ее как можно скорее, как только он вспомнит, если только до приема следующей запланированной дозы не осталось менее 12 часов.

Прекращение
Рекомендуется проводить отмену препарата постепенно, чтобы свести к минимуму вероятность повторных приступов (т. е. в течение как минимум 2 недель), если только соображения безопасности не требуют резкой отмены.

Пожилые люди (65 лет и старше)
Клинические исследования ценобамата не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличались ли их реакции от более молодых пациентов. Сообщалось, что у пожилых субъектов, принимающих противоэпилептические лекарственные средства, чаще наблюдаются побочные реакции, такие как усталость, нарушение походки, падения, атаксия, нарушение равновесия, головокружение и сонливость. В целом, выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозировок, что отражает большую частоту снижения функции печени или почек и сопутствующих заболеваний, а также потенциальные взаимодействия у пациентов, принимающих полимедикаментозные препараты (см. раздел 4.4).

Почечная недостаточность
Ценобамат следует применять с осторожностью, а снижение целевой дозы может быть рассмотрено у пациентов с легкой или умеренной (клиренс креатинина от 30 до <90 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточностью. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью составляет 300 мг/день. Ценобамат не следует применять у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, проходящих гемодиализ.

Печеночная недостаточность
Воздействие ценобамата было увеличено у пациентов с хроническим заболеванием печени. Изменение начальной дозы не требуется; однако может потребоваться рассмотреть снижение целевых доз до 50%. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью составляет 200 мг/день. Ценобамат не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Онтозри у детей в возрасте от 0 месяцев до 18 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Пероральное применение.
Ценобамат обычно следует принимать один раз в день в виде однократной пероральной дозы в любое время. Однако желательно принимать его в одно и то же время каждый день. Его можно принимать с пищей или без нее (см. раздел 5.2). Таблетку следует проглотить, запивая стаканом воды. Таблетки невозможно точно разделить, так как на них нет разделительной линии, и точность дозы не может быть гарантирована.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.Семейный синдром укорочения интервала QT (см. раздел 4.4).

4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

Суицидальные мысли
Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у пациентов, лечившихся противоэпилептическими лекарственными средствами, включая ценобамат. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому следует контролировать пациентов на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения и следует рассмотреть соответствующее лечение.
Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которая может быть опасной для жизни или фатальной, была зарегистрирована в связи с ценобаматом, когда начинали с более высоких доз и быстро титровали (еженедельное или более быстрое титрование) (см. раздел 4.8). Когда ценобамат начинали с 12,5 мг/день и титровали каждые две недели, в открытом исследовании безопасности 1340 пациентов с эпилепсией не было зарегистрировано ни одного случая DRESS.
Во время назначения препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах DRESS и тщательно контролироваться на предмет кожных реакций. Симптомы DRESS обычно включают, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с поражением других систем органов, лимфаденопатию, отклонения в результатах печеночных тестов и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать даже при отсутствии сыпи. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, ценобамат следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (по мере необходимости).

Укорочение интервала QT
При применении ценобамата наблюдалось дозозависимое укорочение интервала QTcF. Сокращение интервала QTcF ниже 340 мс не наблюдалось (см. раздел 5.1). В клинических испытаниях не было получено доказательств того, что сочетание ценобамата с другими противоэпилептическими препаратами приводило к дальнейшему укорочению интервала QT. Клиницистам следует проявлять осторожность при назначении ценобамата в сочетании с другими лекарственными средствами, которые, как известно, укорачивают интервал QT.

Семейный синдром короткого интервала QT — редкий генетический синдром, связанный с повышенным риском внезапной смерти и желудочковых аритмий, в частности фибрилляции желудочков. Ценобамат не следует применять у пациентов с семейным синдромом короткого интервала QT (см. раздел 4.3).

Содержит лактозу.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарство.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ценобамат активно метаболизируется, в основном путем глюкуронирования, при этом окисление играет меньшую роль.
Ценобамат может снижать воздействие продуктов, которые в первую очередь метаболизируются CYP3A4 и 2B6.
Ценобамат может повышать воздействие продуктов, которые в первую очередь метаболизируются CYP2C19. При начале или прекращении лечения ценобаматом или изменении дозы может потребоваться 2 недели для достижения нового уровня активности фермента.

Фармакодинамические взаимодействия

Депрессанты ЦНС
Одновременное использование ценобамата с другими депрессантами ЦНС, включая алкоголь, барбитураты и бензодиазепины, может увеличить риск неврологических побочных реакций. Поэтому, исходя из индивидуальной реакции, дозы барбитуратов и бензодиазепинов могут быть снижены, если это клинически целесообразно, при одновременном использовании с ценобаматом.

Взаимодействие с другими противоэпилептическими средствами:

Фенитоин
В исследовании на здоровых субъектах одновременный прием ценобамата 200 мг/день и фенитоина 300 мг/день немного снизил экспозицию ценобамата (C max на -27%, AUC на -28%) и увеличил экспозицию фенитоина (C max на 67%, AUC на 84%). Корректировка дозы ценобамата не требуется. Концентрации фенитоина следует контролировать во время титрования ценобамата, и на основе индивидуальной реакции может потребоваться снижение дозы фенитоина.

Фенобарбитал
В исследовании на здоровых субъектах одновременное введение ценобамата 200 мг/день и фенобарбитала 90 мг/день не вызвало клинически значимых изменений в экспозиции ценобамата, но привело к увеличению экспозиции фенобарбитала (C max на 34% и AUC на 37%). Корректировка дозы ценобамата не требуется. Концентрации фенобарбитала следует контролировать во время титрования ценобамата, и на основе индивидуальной реакции может потребоваться снижение дозы фенобарбитала.

Клобазам
Фармакометрический анализ данных здоровых субъектов и пациентов предсказывает, что клобазам немного увеличивает воздействие ценобамата (на 24%). Корректировка дозы ценобамата не требуется.В связи с возможным увеличением воздействия активного метаболита клобазама (N-десметилклобазама), связанным с индукцией CYP3A4 (образование) и ингибированием CYP2C19 (элиминация), может потребоваться снижение дозы клобазама.

Ламотриджин
Фармакометрический анализ данных здоровых субъектов и пациентов показал, что одновременное введение ценобамата с ламотриджином не оказало влияния на воздействие ценобамата, но привело к дозозависимому снижению концентрации ламотриджина (на -21%, -35% и -52% для ценобамата 100, 200 и 400 мг/день). На основании анализа субпопуляций пациентов, принимающих сопутствующий ламотриджин, для эффективности могут потребоваться более высокие дозы (200–400 мг/день) ценобамата при совместном введении с ламотриджином. В зависимости от индивидуальной реакции может потребоваться увеличение дозы ценобамата.

Карбамазепин
В исследовании на здоровых субъектах сопутствующий прием ценобамата 200 мг один раз в день и карбамазепина 200 мг два раза в день не показал существенных изменений в воздействии ценобамата, но воздействие карбамазепина было немного снижено (C max снизилось на 23%, AUC снизилось на 24%). Клинически значимого снижения эффективности не наблюдалось в субпопуляционных анализах пациентов, принимающих сопутствующий карбамазепин. Поэтому корректировка дозы не требуется.

Вальпроевая кислота
В исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение ценобамата в дозе 150 мг один раз в день и вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг один раз в день не выявило существенных изменений в воздействии любого из лекарственных препаратов.
Фармакометрический анализ данных здоровых субъектов и пациентов показал, что сопутствующее введение ценобамата с вальпроевой кислотой не повлияло на воздействие ценобамата и не привело к клинически значимому снижению концентрации вальпроевой кислоты. Корректировка дозы не требуется.

Лакосамид, леветирацетам и окскарбазепин
Фармакометрический анализ данных здоровых субъектов и пациентов показал, что сопутствующее введение с лакосамидом, леветирацетамом или окскарбазепином не повлияло на экспозицию ценобамата, а ценобамат не оказал клинически значимого эффекта на экспозицию лакосамида, леветирацетама или окскарбазепина. Корректировка дозы ценобамата, лакосамида, леветирацетама или окскарбазепина не требуется.

Другие лекарственные средства:

Оральные контрацептивы
Ценобамат показал дозозависимую индукцию CYP3A4, снижая воздействие (AUC) субстрата CYP3A4, мидазолама 2 мг на 72% при приеме ценобамата 200 мг/день у здоровых субъектов. Поскольку гормональные контрацептивы также могут метаболизироваться CYP3A4, их эффективность может быть снижена при одновременном применении с ценобаматом. Поэтому женщины репродуктивного возраста, одновременно принимающие оральные контрацептивы, должны практиковать дополнительные или альтернативные негормональные меры контроля рождаемости (см. раздел 4.6).

Субстраты CYP3A4
В исследовании на здоровых субъектах сопутствующий прием ценобамата 100 и 200 мг один раз в день снизил экспозицию (AUC) субстрата CYP3A4, мидазолама 2 мг на 27% и 72% соответственно. Увеличение дозы лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4, может потребоваться при одновременном применении с ценобаматом.

Субстраты CYP2B6
В исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующий прием ценобамата в дозе 200 мг один раз в день снизил воздействие субстрата CYP2B6, бупропиона в дозе 150 мг (C max снизилась на 23%, AUC снизилась на 39%). При одновременном применении с ценобаматом может потребоваться увеличение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2B6.

Субстраты CYP2C19
В исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующий прием ценобамата в дозе 200 мг один раз в день увеличил воздействие субстрата CYP2C19, омепразола в дозе 20 мг (увеличение C max на 83%, увеличение AUC на 107%). При одновременном применении с ценобаматом может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP2C19.

Субстраты OAT3
Исследования in vitro показали, что ценобамат ингибирует OAT3, транспортер, преимущественно участвующий в выведении некоторых лекарственных средств (например, барицитиниба, цефаклора, эмпаглифлозина, пенициллина G, ритобегрона и ситаглиптина). Поэтому одновременное применение ценобамата и лекарственных средств, транспортируемых OAT3, может привести к более высокому воздействию этих лекарственных средств.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Женщины детородного возраста и контрацепция у мужчин и женщин
Ценобамат не рекомендуется женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста, одновременно использующим оральные контрацептивы, следует применять дополнительные или альтернативные негормональные меры контроля рождаемости во время лечения ценобаматом и в течение 4 недель после прекращения лечения (см. раздел 4.5).

Беременность
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом
Было показано, что у потомства женщин с эпилепсией, получавших лечение, распространенность пороков развития в два-три раза превышает показатель в 3% в общей популяции. В популяции, получавшей лечение, было отмечено увеличение пороков развития при политерапии; однако степень, в которой лечение и/или основное состояние являются ответственными, не была выяснена. Прекращение противоэпилептического лечения может привести к обострению заболевания, что может быть вредным для матери и плода.

Риск, связанный с ценобаматом
Достаточные данные по применению препарата Онтозри у беременных женщин отсутствуют.
Исследования на животных показали, что ценобамат проникает через плаценту крыс. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность на уровнях ниже клинического воздействия (см. раздел 5.3). Онтозри не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения ценобаматом. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время использования ценобамата и в течение 4 недель после прекращения лечения (см. раздел 4.5).

Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли ценобамат или его метаболиты с грудным молоком.
Исследования на крысах показали выделение ценобамата в материнское молоко (см. раздел 5.3). Риск для грудного ребенка не может быть исключен. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Онтозри.

Фертильность
Влияние ценобамата на фертильность человека неизвестно. Данные по животным недостаточны из-за воздействия ниже клинических уровней (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Онтозри оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.
Ценобамат может вызывать сонливость, головокружение, усталость, нарушение зрения и другие симптомы, связанные с ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем или использовать машины. Пациентам рекомендуется не управлять транспортным средством, не управлять сложными машинами и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, пока не станет известно, влияет ли ценобамат на их способность выполнять эти задачи (см. раздел 4.5).

4.8 Нежелательные эффекты

Краткое описание профиля безопасности
Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были сонливость, головокружение, усталость и головная боль.
Частота прекращения приема из-за побочных реакций в клинических испытаниях составила 5%, 6% и 19% для пациентов, рандомизированных для приема ценобамата в дозах 100 мг/день, 200 мг/день и 400 мг/день соответственно, по сравнению с 3% у пациентов, рандомизированных для приема плацебо. Доза 400 мг была более связана с побочными реакциями, особенно при одновременном приеме с клобазамом.
Побочные реакции, наиболее часто приводившие к прекращению лечения, в порядке убывания частоты были: атаксия (1,6% против 0,5% плацебо), головокружение (1,6% против 0,5% плацебо), сонливость (1,4% против 0,5% плацебо), нистагм (0,7% против 0 % плацебо), вертиго (0,7% против 0 % плацебо) и диплопия (0,5% против 0 % плацебо). Эти побочные реакции зависят от дозы, и схема титрования должна строго соблюдаться.
Табличный список побочных реакцийНежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, перечислены в таблице 2 по классу систем органов (SOC) и по частоте. В каждой частотной группе нежелательные эффекты ранжированы в порядке убывания тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 2: Табличный список побочных реакций

*Групповые термины: Сонливость: сонливость, утомляемость, седация и гиперсомния; Нарушения координации и походки: головокружение, вертиго, нарушение равновесия, атаксия, нарушение походки и нарушение координации; Гиперчувствительность : гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, отек век; Сыпь: сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь; Повышение уровня печеночных ферментов : повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз.

Описание отдельных побочных реакций

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Три случая DRESS были зарегистрированы в течение 2–4 недель после начала приема ценобамата в исследованиях с высокими начальными дозами (50 мг или 100 мг один раз в день) и еженедельным или более быстрым титрованием. Когда ценобамат начинался с 12,5 мг/день и титровался каждые две недели, в открытом исследовании безопасности 1340 пациентов с эпилепсией не было зарегистрировано ни одного случая DRESS.Во время назначения препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах DRESS и тщательно контролироваться на предмет кожных реакций. Симптомы DRESS обычно включают, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с поражением других систем органов, лимфаденопатию, отклонения в результатах печеночных тестов и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать даже при отсутствии сыпи. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, ценобамат следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (по мере необходимости). Онтозру всегда следует начинать с 12,5 мг один раз в день и титровать не чаще, чем один раз в две недели (см. разделы 4.2 и 4.4.).

Гиперчувствительность
У четырех (0,9%) пациентов, получавших лечение ценобаматом, и у одного (0,5%) пациента, получавшего плацебо, наблюдались явления гиперчувствительности. У двух пациентов в группе, получавшей дозу ценобамата, наблюдались явления лекарственной гиперчувствительности. У одного пациента, получавшего лечение ценобаматом, наблюдался случай гиперчувствительности, а у одного пациента, получавшего лечение ценобаматом, наблюдался отек века. У пациента, получавшего плацебо, наблюдался случай гиперчувствительности. Все явления были классифицированы как легкие или умеренные.

Пожилые люди
Данные по безопасности из объединенных двойных слепых наборов данных и всех наборов данных фазы 2/3 вместе с данными ФК из исследования фазы 1 не показали дополнительных рисков безопасности у пожилых субъектов в возрасте ≥ 65 лет на момент начала исследования. Дополнительная подгруппа по возрасту для субъектов, которым было ≥ 65 лет во время участия в исследовании, показала схожие результаты по побочным реакциям у этих 87 субъектов по сравнению с 51 субъектом, которым было ≥ 65 лет на момент начала исследования (см. раздел 4.2).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после принятия лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт схемы Yellow Card: www.mhra.gov.uk/yellowcard или выполнить поиск по запросу MHRA Yellow Card в Google Play или Apple App Store.

4.9 Передозировка

Симптомы передозировки, как ожидается, будут соответствовать известным побочным реакциям Онтозри и включают сонливость, утомляемость, головокружение. Специфического антидота к эффектам ценобамата не существует. Показан общий поддерживающий уход за пациентом, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

5. Фармакологические свойства

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические средства.
Код АТХ: N03AX25.

Механизм действия
Ценобамат — это небольшая молекула с двойным механизмом действия. Это положительный аллостерический модулятор подтипов ионного канала γ-аминомасляной кислоты (ГАМК A ), который не связывается с сайтом связывания бензодиазепина. Было также показано, что ценобамат снижает повторяющуюся нейронную активность, усиливая инактивацию натриевых каналов и ингибируя постоянный компонент натриевого тока. Точный механизм действия, посредством которого ценобамат оказывает свое терапевтическое действие на пациентов с фокальными приступами, неизвестен.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца
В плацебо-контролируемом исследовании QT на здоровых добровольцах наблюдалось дозозависимое укорочение интервала QTcF при приеме ценобамата. Среднее значение Δ Δ QTcF составляет -10,8 [ДИ: -13,4, -8,2] мсек для 200 мг один раз в день и -18,4 [ДИ: -21,5, -15,2] мсек для 500 мг один раз в день (в 1,25 раза больше максимальной рекомендуемой дозы). Сокращение интервала QTc ниже 340 мсек не наблюдалось (см. раздел 4.4).

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность ценобамата в качестве дополнительной терапии при фокальных приступах изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией, у которых не удавалось адекватно контролировать заболевание, несмотря на анамнез лечения противоэпилептическими средствами. Пациенты получали от одного до трех сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств, которые оставались стабильными в течение курса лечения двойным слепым исследованием. Суточная доза ценобамата составляла от 100 до 400 мг/день.
Исследование включало 8-недельный проспективный базовый период, в течение которого у пациентов должно было быть не менее 3 или 4 парциальных приступов в течение 28 дней без периода без приступов, превышающего 3–4 недели, за которым следовал 18-недельный период лечения, включая 12 недель на фиксированной дозе. Наиболее часто принимаемыми противоэпилептическими лекарственными средствами на момент включения в исследование были леветирацетам, ламотриджин, карбамазепин и лакосамид. У всех субъектов, вошедших в исследование, продолжали случаться приступы, несмотря на то, что большинство из них в анамнезе проходили лечение 2 или более противоэпилептическими лекарственными средствами. Более 80% пациентов принимали два или более сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств на момент включения в исследование. Результаты эффективности обобщены в таблице 3.
Исследование сравнивало дозы ценобамата 100 мг/день, 200 мг/день и 400 мг/день с плацебо в дополнение к стандартному лечению. Субъекты продолжали стабильное лечение одним-тремя фоновыми противоэпилептическими лекарственными средствами. Пациенты начинали с ежедневной дозы 50 мг и впоследствии увеличивали ее на 50 мг/день каждую неделю до достижения 200 мг/день, а затем увеличивали на 100 мг/день каждую неделю у субъектов, рандомизированных на 400 мг/день.В таблице 3 показана доля пациентов, у которых наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3: Доля пациентов, показавших 50% или более ответа в исследовании C017

¹ Более 12 недель двойного слепого лечения фиксированной дозой

В исследовании 4 из 102 (3,9%) пациентов в группе ценобамата 100 мг/день, 11 из 98 (11,2%) пациентов в группе ценобамата 200 мг/день, 20 из 95 (21,1%) пациентов в группе ценобамата 400 мг/день и 1 из 102 (1%) пациентов в группе плацебо получили свободу от приступов (100% снижение приступов) в течение 12-недельной фазы фиксированной дозы. Аналогичные ответы наблюдались в субпопуляциях с большей или меньшей медианной частотой приступов и большей или меньшей медианной продолжительностью заболевания.

Долгосрочное открытое исследование
Большинство субъектов решили принять участие в открытом расширенном исследовании из Исследования 1 (98,9%). 80% субъектов оставались в исследовании не менее 12 месяцев, а 58% — не менее 60 месяцев. Были собраны дополнительные данные о частоте приступов, которые соответствовали результатам двойной слепой части исследования.Детская популяцияЕвропейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Онтозри в одной или нескольких подгруппах детей, страдающих эпилепсией (информацию о применении препарата в педиатрии см. в разделе 4.2).

5.2 Фармакокинетика

Всасывание и распределение
Ценобамат хорошо всасывается (не менее 88% на основе данных о выделении с мочой) после перорального приема, медиана Tmax составляет от 1 до 4 часов после однократного или многократного приема натощак в диапазоне от 10 до 400 мг.

Совместный прием с пищей с высоким содержанием жиров (800–1000 ккал с 50% жира) не оказал существенного влияния на скорость и степень абсорбции ценобамата.
Кажущийся объем распределения (Vd/F) ценобамата после перорального приема составляет приблизительно 40-50 л. Связывание ценобамата с белками плазмы составляет 60% и не зависит от концентрации in vitro . Ценобамат в первую очередь связывается с белком альбумином человека.

Ценобамат интенсивно метаболизируется. Основной метаболический путь — глюкуронирование через UGT2B7 и в меньшей степени через UGT2B4. Второстепенные пути метаболизма ценобамата включают окисление через CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 и в меньшей степени через CYP2C19 и CYP3A4/5.

Ценобамат и его метаболиты выводятся в основном через мочу. Выведение через фекалии составило всего 5,2% дозы. Более 50% дозы было выведено в течение 72 часов. Очевидный конечный период полувыведения ценобамата в плазме составил 50-60 часов в терапевтическом диапазоне от 100 мг/день до 400 мг/день. Устойчивое состояние достигается через 14 дней.

Линейность/нелинейностьC max ценобамата увеличивалась пропорционально с увеличением доз после однократного приема внутрь от 5 до 750 мг и многократного приема внутрь от 50 до 500 мг/день. Стационарное воздействие (C max и AUC) увеличивалось пропорционально с увеличением доз в терапевтическом диапазоне (от 100 до 400 мг), но дозы менее 100 мг/день могут выводиться быстрее.

Особые группы населения
Почечная недостаточность
AUC ценобамата в плазме была в 1,4–1,5 раза выше у пациентов с легкой (CL cr 60–<90 мл/мин) и умеренной (CL cr 30–<60 мл/мин) почечной недостаточностью после однократного приема ценобамата внутрь в дозе 200 мг по сравнению со здоровыми контрольными лицами. У пациентов с тяжелой (CL cr <30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC ценобамата в плазме существенно не изменилась по сравнению со здоровыми контрольными лицами после однократного приема ценобамата внутрь в дозе 100 мг (см. раздел 4.2). Влияние гемодиализа на фармакокинетику ценобамата не изучалось.

Печеночная недостаточность
AUC ценобамата в плазме была в 1,9 и 2,3 раза выше у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью соответственно после однократного приема внутрь 200 мг ценобамата по сравнению с сопоставимыми здоровыми контрольными лицами (см. раздел 4.2). Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику ценобамата не изучалось.

Пол
Различий в фармакокинетике ценобамата между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось.

Этническая принадлежность
В популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных клинических исследований с участием лиц азиатской, чернокожей, европейской, латиноамериканской и других рас не было выявлено клинически значимого влияния этнической принадлежности на фармакокинетику ценобамата.

Масса тела
Было оценено снижение воздействия на 45% в диапазоне массы тела от 54 кг до 112 кг. Эта изменчивость не считается клинически значимой при установлении дозы ценобамата. Тем не менее, корректировка дозы ценобамата может потребоваться у пациентов, у которых наблюдается изменение веса на ≥ 30% от первоначального веса тела или более.

Пожилые люди (65 лет и старше)
На основании данных, полученных от пациентов в возрасте от 18 до 77 лет, не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике ценобамата в зависимости от возраста.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Онтозри у пациентов моложе 18 лет не установлены.

5.3 Доклинические данные по безопасности

Неклинические данные не выявили особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Однако максимальное системное воздействие, достигнутое в исследовании канцерогенности на крысах, было меньше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 400 мг/день.

Токсичность при повторном приеме
Максимальные дозы в исследованиях токсичности повторных доз были ограничены преувеличенными эффектами ценобамата на ЦНС (включая гипоактивность, нескоординированную походку, гипотермию и тремор). Системные воздействия при NOAEL (не наблюдалось уровней побочных эффектов) были аналогичны или ниже воздействий, достигнутых у людей при MRHD.

Токсичность для репродукции и развития
Исследования репродуктивной токсичности при однократном ежедневном пероральном приеме показали неблагоприятные эффекты на эмбрионально-фетальное и постнатальное развитие. Неблагоприятных эффектов на фертильность не наблюдалось в специальном исследовании на крысах. Однако системные воздействия при соответствующих NOAELs для исследований фертильности, эмбрионально-фетального развития, пре- и постнатального развития были ниже воздействия на человека при MRHD.
Ценобамат не проявил никаких тератогенных эффектов при пероральном введении дважды в день самкам крыс и один раз в день самкам кроликов в период органогенеза. Однако введение ценобамата беременным кроликам привело к увеличению смертности эмбрионов и плодов при уровне дозы, связанном с материнской токсичностью. Системное воздействие при соответствующих уровнях NOEL (уровни без наблюдаемых эффектов) было ниже воздействия на человека при MRHD.
При введении ценобамата самкам крыс в период беременности и лактации у потомства при всех дозах наблюдались нейроповеденческие нарушения (повышенная реакция на звуковой испуг), а также снижение набора массы тела до отъема и неблагоприятные реакции на репродуктивную функцию самок (уменьшение количества желтых тел, имплантаций и живых плодов).
Передача ценобамата через плаценту и молоко была подтверждена наличием ценобамата как в амниотической жидкости, так и в крови плода беременных крыс, а также в молоке лактирующих крыс.
Оценка экологического риска показала, что ценобамат очень стоек (vP) в водных системах (см. раздел 6.6).

6. Фармацевтические характеристики

6.1 Список вспомогательных веществ

Состав таблеток:

моногидрат лактозы

стеарат магния (E470b)

микрокристаллическая целлюлоза (E460)

диоксид кремния коллоидный безводный (E551)

натрия крахмал гликолят

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг:

индиго-карминово-алюминиевое озеро (E132)

красный оксид железа (E172)

желтый оксид железа (E172)

макрогол

частично гидролизованный поливиниловый спирт (E1203)

тальк (E553b)

диоксид титана (E171)

6.2 Несовместимость

Не определена.

6.3 Срок годности

5 лет.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

6.5 Состав и содержимое упаковки

Упаковка для начала лечения

Блистерная упаковка из ПВХ/алюминия, содержащая 14 таблеток по 12,5 мг и 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 25 мг.

6.6 Особые меры предосторожности при утилизации и других видах обращения с ценобаматом

Ценобамат обладает высокой стойкостью в водных системах. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями

Препарат Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate) купить в Москве, купить в Санкт-Петербурге и других городах России проблематично. Мы готовы помочь найти Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate) по приемлемой цене с доставкой в кратчайшие сроки. Где купить Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate) по низкой цене? Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate) инструкция по применению. Онтозри (Ontozry) 12,5 mg + 25 mg / Ценобамат (Cenobamate) купить с доставкой в Эль-Монте

*Цена получена на основе проведённого мониторинга. Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в различных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.